日前，上海邦耀生物科技有限公司（以下簡稱邦耀生物）宣布完成近2億元人民幣B+輪融資。這筆錢的注入讓邦耀生物創(chuàng)始人、華東師范大學(xué)生命醫(yī)學(xué)研究所所長、上海市調(diào)控生物學(xué)重點實驗室主任劉明耀松了一口氣。因為公司的幾款新產(chǎn)品又能夠向臨床推進了，其中一款是有2024年“明星藥”之稱的異體通用型CAR-T細胞TyU19。
劉明耀。受訪者供圖
作為一種革命性的癌癥治療手段，CAR-T細胞治療無疑是讓患者“又愛又恨”的存在。該療法在帶給患者生命希望的同時，也讓他們被動輒上百萬元一針的價格“勸退”。其根源在于，已有的CAR-T細胞是獨家定制的“一次性產(chǎn)品”，需從患者體內(nèi)抽取T細胞，在體外進行“升級改造”后再輸回該患者體內(nèi)，中間涉及極為復(fù)雜且煩瑣的工藝。
劉明耀告訴《中國科學(xué)報》：“如果一份CAR-T細胞產(chǎn)品可以供不同患者使用，成本自然就能大幅下降?！北局翱蒲谐晒钪匾氖怯糜谥尾【热恕钡睦砟?，劉明耀帶領(lǐng)團隊，將基因編輯技術(shù)與細胞治療相結(jié)合，最終解決了異體細胞對病人的免疫攻擊以及病人免疫排異兩大科學(xué)問題。
“有望人人用得起”
劉明耀是國際上最早開始關(guān)注并使用基因編輯技術(shù)的學(xué)者之一。2012年6月，詹妮弗·杜德納和埃馬紐埃爾·沙爾龐捷關(guān)于CRISPR技術(shù)作為基因編輯工具的開創(chuàng)性論文發(fā)表于《科學(xué)》。14個月后，劉明耀團隊就在《自然-生物技術(shù)》發(fā)表論文，成功將CRISPR-Cas9基因編輯技術(shù)應(yīng)用于大鼠和小鼠的多基因同步編輯。
這項研究也為遺傳疾病研究和基因治療提供了高效的動物模型構(gòu)建工具。論文上線后，劉明耀接到了很多科學(xué)家的“訂單”?？紤]到華東師范大學(xué)校內(nèi)的實驗動物平臺難以滿足如此大的需求，劉明耀帶著十余人的團隊開始創(chuàng)業(yè)，成立了邦耀生物，研發(fā)新型老鼠模型。
到2016年，CAR-T療法正進入迅速發(fā)展階段，邦耀生物也迎來了天使輪融資。此后，邦耀生物放棄了原本的動物模型業(yè)務(wù)，成為一家專注于細胞與基因治療（CGT）的生物創(chuàng)新藥企業(yè)。這意味著，他們需要從零開辟一條路。
盡管此前已在小鼠和大鼠中積累了大量的基因編輯技術(shù)相關(guān)經(jīng)驗，但劉明耀團隊在試圖把這套體系“搬”到人體中的過程中，依然經(jīng)歷了反復(fù)的失敗。其中最困難的是找到人類基因組中造成異體排異的核心基因并將其敲除。
2018年，劉明耀團隊做出的第一代CAR-T細胞產(chǎn)品在動物模型中表現(xiàn)良好。于是，團隊第一時間同鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院教授張毅合作開展臨床試驗，但CAR－T細胞被注入志愿者體內(nèi)后，很快就被排異了。
第二代、第三代、第四代……他們屢敗屢戰(zhàn)，不斷縮小范圍，最終找到了引發(fā)免疫排異的“罪魁禍首”，將基因特異性敲除后制備出了第六代產(chǎn)品BRL-303。
2024年，曙光初現(xiàn)。邦耀生物聯(lián)合海軍軍醫(yī)大學(xué)上海長征醫(yī)院教授徐滬濟的醫(yī)療團隊，通過制定嚴密的臨床方案，使用BRL-303治療了3名患有嚴重復(fù)發(fā)難治性風(fēng)濕免疫疾病患者，療效顯著。當(dāng)年7月，這一突破性臨床進展發(fā)表于《細胞》，迅速引發(fā)全球關(guān)注，并登上國內(nèi)外多個重要年度榜單。
“一份異體通用型CAR-T細胞可以治療500～1000位患者，我們估算過，等市場成熟后，治療一位病人的成本可能不到1萬元，有望人人用得起?！眲⒚饕嬖V《中國科學(xué)報》，細胞源于健康的年輕人的血液，制備之后可保存于液氮罐中，患者可隨時使用，而無須經(jīng)歷漫長的等待和停藥時間，也避免了可能的細胞因子風(fēng)暴等不安全因素。
“異體通用型CAR-T細胞對于治療血液瘤、實體瘤以及自身免疫病都非常有潛力。”劉明耀透露，邦耀生物正在全力申報中美的臨床試驗批件，加速BRL-303 UCAR-T產(chǎn)品的上市進程。
“一生只為做藥”
在過去的十余年時間里，劉明耀一共創(chuàng)立了3家企業(yè)，分別對應(yīng)著實驗室的3個研究方向，邦耀生物聚焦細胞與基因治療，2019年成立的上海祥耀生物科技有限責(zé)任公司聚焦抗體等蛋白藥物的研發(fā)，2020年成立的上海宇耀生物科技有限公司則專注于研發(fā)小分子靶向藥。
3家公司均以劉明耀名字中的“耀”命名，又與“藥”諧音?！昂孟裎疑鷣砭褪亲鏊幍?，一生只為做藥這事而來。”劉明耀笑道。但事實上，劉明耀找到“做藥”這一人生目標，確實花費了不少時間。
1982年，劉明耀從湖南師范大學(xué)本科畢業(yè)后留校讀研，其間發(fā)表了不少蜘蛛行為和物種相關(guān)的論文。碩士畢業(yè)后，劉明耀在導(dǎo)師的建議下，前往美國繼續(xù)求學(xué)，研究方向也經(jīng)歷了動物行為學(xué)到神經(jīng)生物學(xué)，再到細胞生物學(xué)的轉(zhuǎn)變。在劉明耀看來，早期“敢換專業(yè)”“敢闖入新領(lǐng)域”的經(jīng)歷，使他的視野更為開闊，并逐步建立起不同分支學(xué)科之間交叉融合的理念。
在美國加州理工學(xué)院從事博士后研究時，劉明耀師從梅爾文·西蒙。西蒙先后創(chuàng)立2家生物技術(shù)公司，其中Agouron Pharmaceuticals是全球首個研制出HIV蛋白酶抑制劑Viracept的公司?！拔覄偧尤雽嶒炇視r，公司的股票每股大概是4美元，博士后出站的時候已經(jīng)是120美元了?！眲⒚饕貞浀馈?/span>
同時，加州理工學(xué)院的創(chuàng)業(yè)氛圍十分濃厚，從教授到學(xué)生，都十分推崇“下?！保瑢W(xué)校也專門開設(shè)免費課程，普及企業(yè)管理、商業(yè)計劃書撰寫等商業(yè)知識。劉明耀時常出現(xiàn)在這些課堂上，逐漸在心中埋下了創(chuàng)業(yè)的種子。
2007年春節(jié)剛過，劉明耀就放棄了美國得州農(nóng)工大學(xué)終身教授的職位，選擇回國，從零開始籌建華東師范大學(xué)生命醫(yī)學(xué)研究所。2020年，劉明耀卸任華東師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院院長，專心致力于推動科研成果向臨床應(yīng)用轉(zhuǎn)化。
“我做了一輩子基礎(chǔ)研究，是時候往新方向努力了。”劉明耀說，“做生命醫(yī)學(xué)研究，只有把科研成果用于治病救人，才能釋放出科研的最大價值。”
“三五年內(nèi)做出創(chuàng)新藥”
“基礎(chǔ)研究和產(chǎn)業(yè)應(yīng)用之間是相輔相成的?！眲⒚饕忉專皩嶒炇业脑紕?chuàng)新成果是一家科技企業(yè)的根基，而參與成果轉(zhuǎn)化的過程，又能讓擅長自由探索的科學(xué)家對產(chǎn)業(yè)應(yīng)用有著更系統(tǒng)和全面的認識，從實踐中發(fā)掘更多‘真’問題。”
然而，要做一個有用的產(chǎn)品遠比寫論文難，做一款安全有效的原創(chuàng)新藥，更是難上加難。“我們目前比較有代表性的幾款產(chǎn)品，無一不是經(jīng)歷了5年以上的研發(fā)周期，才在臨床上有一定進展?！眲⒚饕锌溃懊慨?dāng)看到我們的產(chǎn)品真的能夠和死神搶人，讓病人恢復(fù)健康，且高質(zhì)量地繼續(xù)生活，就覺得所有堅持都是值得的?！?/span>
在和死神“作戰(zhàn)”的十幾年里，劉明耀也在努力讓自己變得更像一位企業(yè)家。如今讓劉明耀最苦惱的，還是“沒錢”。在公司發(fā)展最困難的階段，他一度抵押了自己的房子，用于支付員工的工資。支撐他走下去的，除了治病救人的理想，還有對團隊和公司產(chǎn)品的信心。
劉明耀認為，CGT目前仍處于早期階段，因此資本會更為謹慎。但可以確定的是，CGT將在下一個10年迎來蓬勃發(fā)展，實現(xiàn)突破性進展?！笆聦嵣希呀?jīng)有很多資本看到了我們的潛力而持續(xù)跟投。我們也希望能夠在三五年內(nèi)，研發(fā)出更安全、更有效、更可及的創(chuàng)新藥。在這之前，我們無比期待‘耐心資本’‘長期資本’的注入和創(chuàng)新藥政策支持，加速我們的研發(fā)工作和產(chǎn)品開發(fā)進程?！?/span>
更讓劉明耀欣慰的是，包括他們團隊在內(nèi)，中國生物醫(yī)藥領(lǐng)域近年來涌現(xiàn)出一批優(yōu)秀的年輕科學(xué)家?！拔磥黼S著這些年輕人的成長，生物醫(yī)藥領(lǐng)域?qū)⒂瓉砀锩缘闹卮笸黄??！?/font>
